La semaglutida oral, un medicamento utilizado principalmente para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad, no ha demostrado eficacia para detener la progresión clínica del Alzheimer en sus fases iniciales. Esta conclusión se deriva de dos amplios ensayos clínicos internacionales de fase 3, denominados EVOKE y EVOKE+, cuyas conclusiones han sido publicadas en la prestigiosa revista The Lancet. El estudio incluyó a 3 808 pacientes, distribuidos en 566 centros de 40 países, y buscaba determinar si este agonista del receptor GLP-1 podía ralentizar el deterioro cognitivo en personas con deterioro cognitivo leve o demencia leve asociada al Alzheimer.
Los resultados, tras un seguimiento de dos años, no mostraron diferencias significativas en comparación con un placebo en el principal indicador clínico de progresión de la enfermedad. En la escala CDR-SB, que mide el deterioro cognitivo y funcional, la evolución fue prácticamente idéntica entre ambos grupos, lo que llevó a los investigadores a concluir que el tratamiento no fue efectivo para ralentizar la progresión clínica de la enfermedad.
A pesar de este resultado negativo, el fármaco mostró efectos biológicos, como la reducción de marcadores de inflamación y ciertos biomarcadores relacionados con el Alzheimer en el líquido cefalorraquídeo. Sin embargo, estos cambios no se tradujeron en beneficios clínicos. Según Cristóbal Morales, responsable de la Unidad de Salud Metabólica, Diabetes y Obesidad del Hospital Vithas Sevilla y vocal de la Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad (SEEDO), “la noticia aquí sería que no se ha conseguido el objetivo primario, el efecto beneficioso, como ha ocurrido con la semaglutida en otras indicaciones”.
Implicaciones y reflexiones sobre el estudio
Morales subraya que este hallazgo no desestima la base biológica que motivó el ensayo, y continúa pensando que la neuroinflamación, esa inflamación crónica de bajo grado, podría tener relevancia en enfermedades como el Alzheimer. En su opinión, es necesario interpretar los resultados con cautela, ya que la población estudiada tenía baja prevalencia de diabetes y obesidad, condiciones en las que este tipo de fármacos han mostrado mayor impacto.
El estudio ha sido calificado como “metodológicamente robusto” por Diego Bellido, jefe del Servicio de Endocrinología y Nutrición en el Complejo Hospitalario de Ferrol y presidente de la Sociedad Española de Obesidad (SEEDO). Bellido resalta que la conclusión principal es sólida: «El desenlace primario fue claramente negativo en ambos ensayos. Encaja como un estudio que corrige el entusiasmo previo”. En términos de práctica clínica, esto implica que los datos no respaldan el uso de semaglutida oral de 14 mg para frenar el Alzheimer precoz, aunque el fármaco sigue siendo útil en el manejo de la diabetes y la obesidad.
Causas del fracaso en la intervención y futuro de la investigación
Una de las claves del fracaso en la intervención podría estar relacionada con el momento en que se realizó. Xavier Morató, director de ensayos clínicos de Ace Alzheimer Center Barcelona, explica que los estudios partían de la hipótesis de que el impacto sobre la neuroinflamación podría reducir la progresión de la enfermedad. Sin embargo, los pacientes incluidos tenían una edad media de 72 años y ya mostraban acumulación de amiloide. “Podría plantearse la hipótesis de que estas intervenciones deberían aplicarse en etapas más tempranas de la vida”, señala Morató.
Adicionalmente, menciona otros factores que podrían haber influido en los resultados, como la variabilidad en las dosis administradas, la baja penetración del fármaco en el sistema nervioso central y la necesidad de combinarlo con terapias dirigidas al amiloide.
El interés en la semaglutida en el contexto del Alzheimer se basa en múltiples evidencias previas que indican que los pacientes con diabetes tratados con agonistas GLP-1 presentan un menor riesgo de demencia. Además, modelos animales han sugerido efectos antiinflamatorios y neuroprotectores. Sin embargo, este ensayo resalta la complejidad de trasladar estos hallazgos al tratamiento clínico del Alzheimer ya establecido.
Los autores del estudio sugieren que futuras investigaciones podrían centrarse en fases más tempranas de la enfermedad o en poblaciones con mayor carga inflamatoria. Igualmente, se recomienda explorar combinaciones terapéuticas y estrategias que mejoren la llegada del fármaco al cerebro. Por el momento, el mensaje es claro: la semaglutida, a pesar de sus beneficios metabólicos, no es —por ahora— un tratamiento modificador de la enfermedad de Alzheimer.
