Un grupo de investigadores del Instituto de Zoología de Kunming, perteneciente a la Academia de Ciencias de China, ha realizado un descubrimiento significativo respecto a la esquizofrenia, destacando el papel del empalme alternativo del gen DOC2A. Este hallazgo, que fue publicado el 19 de enero de 2023 en la revista ‘Science Advances’, abre una nueva vía de investigación para entender mejor esta compleja enfermedad mental.
El empalme alternativo es un proceso molecular en el que el ARN se corta y recombina, resultando en diferentes isoformas de proteínas, cada una con funciones particulares. Esto se logra a través de pequeñas variantes genéticas, conocidas como polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), que alteran un nucleótido específico sin modificar la secuencia de aminoácidos. A pesar de que los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han identificado miles de variantes relacionadas con la esquizofrenia, las funciones biológicas de muchas de estas variantes siguen siendo poco conocidas.
Un análisis profundo del empalme alternativo
Para abordar esta laguna de conocimiento, el equipo de investigadores se propuso entender cómo las diferentes variantes genéticas afectan el empalme y, en consecuencia, la producción de isoformas proteicas. A través de un análisis de locus de rasgos cuantitativos de empalme (sQTL) en tejidos cerebrales humanos post mortem, identificaron más de 17 000 sQTL asociados a la esquizofrenia en todo el genoma.
Los investigadores utilizaron modelos murinos, específicamente ratones modificados genéticamente para imitar características de enfermedades humanas. En estos modelos, la sobreexpresión de una isoforma específica del gen DOC2A en el hipocampo generó conductas similares a las de la esquizofrenia, incluyendo ansiedad, alteraciones en la sincronización sensoriomotora y anhedonia. Estos fenotipos no se observaron en ratones de control o en aquellos que expresaban la forma completa del gen.
Implicaciones para nuevas estrategias terapéuticas
Los registros electrofisiológicos realizados durante el estudio revelaron una transmisión sináptica excitatoria mejorada en los ratones que presentaban la isoforma alterada. Además, el análisis del interactoma destacó vías moleculares diferentes, como el enriquecimiento del complejo de miosina II, lo que sugiere que existen funciones sinápticas alteradas que pueden contribuir a los síntomas de la esquizofrenia.
Estos hallazgos integran evidencia genética, transcriptómica y conductual, subrayando la relevancia del empalme alternativo en la regulación genética de la esquizofrenia. El estudio no solo ilustra el impacto funcional de una variante de riesgo específica, sino que también resalta la importancia de los mecanismos únicos de cada isoforma, sugiriendo así nuevas vías para el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas y más efectivas en el tratamiento de esta enfermedad compleja.
